Holguín Cuéllar fue ministra de Relaciones Exteriores (2010-2018) durante los ocho años del gobierno de Juan Manuel Santos y estuvo como negociadora en la mesa de diálogos con las Farc en La Habana que llevó al Acuerdo de Paz de 2016. Para ocupar ese cargo llegó de Argentina, donde estaba radicada desde 2008 como representante de la Corporación Andina de Fomento (CAF), banca de desarrollo multilateral a la que también estuvo vinculada en 2006 como asesora de su entonces presidente, el boliviano Luis Enrique García.

En el primer mandato de Álvaro Uribe, para quien había trabajado como coordinadora internacional de su campaña, fue embajadora en Venezuela (2002-2004) y la Organización de Naciones Unidas (2004-2006), de donde salió peleada con él. Antes fue directora para América Latina de la ONG noruega Worldview International Foundation (1999-2002) y ya había trabajado en la diplomacia, entre otras funciones, como jefa de gabinete (1994-1995) y secretaria general (1995-1997) del canciller Rodrigo Pardo, en la presidencia de Ernesto Samper, y como secretaria comercial de la embajada en España (1993-1994). Su primer cargo público fue como secretaria privada del procurador Carlos Gustavo Arrieta (1991).