Usualmente llamado por su apócope, 'Pacho' Santos es reconocido sobre todo como el vicepresidente de los dos gobiernos consecutivos de Álvaro Uribe (2002-2010). No ha tenido otros cargos de elección popular, aunque fue precandidato presidencial del Centro Democrático en 2014 y aspiró por ese mismo partido a la Alcaldía de Bogotá en 2015. Además, Iván Duque lo nombró embajador en Estados Unidos (2018-2021).

Como periodista de profesión, en las décadas de 1980 y 1990 hizo gran parte de su carrera en el diario El Tiempo, entonces propiedad de su familia, y llegó a ser jefe de redacción. Exiliado en España, trabajó para El País (2000-2002) antes de dar el salto a la Vicepresidencia, de donde salió a dirigir las noticias matutinas de RCN Radio (2010-2012).

También ha sido activista contra el secuestro, del que fue víctima por orden del Cartel de Medellín en 1990, por lo que creó la Fundación País Libre.