Electo vicepresidente en 2014 como fórmula de Juan Manuel Santos para su reelección, Vargas Lleras renunció al cargo en 2017 para poder aspirar a la Presidencia en 2018. Se lanzó por firmas y luego recibió el aval del partido Cambio Radical, que él mismo fundó en 1998, pero quedó cuarto en la primera vuelta.

En el primer gobierno de Santos fue ministro del Interior (2010-2012), cuando estaba fusionado con el de Justicia, y Vivienda (2012-2013). Para entonces ya había sido senador por 14 años (1994-2008), a donde llegó con el partido Liberal antes de crear Cambio y luego de renunciar a la curul que había ocupado en el Concejo de Bogotá entre 1990 y 1993.

Sus primeros pasos en la política los dio en los años 80 con el Nuevo Liberalismo de Luis Carlos Galán, hasta su magnicidio en 1989. Con ese movimiento fue concejal de Bojacá (Cundinamarca), coordinador en la localidad Los Mártires (Bogotá) y secretario privado del Ministerio de Agricultura.