En 2015, Peñalosa fue electo para ocupar la Alcaldía de Bogotá en el periodo 2016-2019 con el aval del partido Cambio Radical. Es la segunda vez llega a esa posición. La primera fue de 1998 al 2000, cuando ganó como candidato independiente. Además aspiró y fue derrotado en otras cuatro ocasiones. Así mismo, perdió como candidato presidencial de la Alianza Verde en 2014 (cuatro años antes también había sido precandidato sin éxito) y como independiente con lista propia al Senado en 2006.

Sus inicios en la política fueron en el partido Liberal, que lo avaló en sus primeras dos candidaturas a dirigir la capital del país. Siendo 'rojo' también pasó por la Asamblea de Cundinamarca (1984-1986) y por el Congreso, como represente de la ciudad en la Cámara (1990). Además, dirigió el Instituto Colombiano de Ahorro y Vivienda (Icavi) en el gobierno de César Gaviria y fue secretario económico del presidente Virgilio Barco.