El matemático Fajardo entró a la política como independiente con la fundación de su movimiento Compromiso Ciudadano para su primera aspiración a la Alcaldía de Medellín en 1999. Cuatro años después ganó con el aval de la Alianza Social Indígena (ASI) para el periodo 2004-2007 y más adelante consiguió la Gobernación de Antioquia (2012-2015).

En 2010 quiso llegar a la Presidencia pero terminó siendo la fórmula vicepresidencial de Antanas Mockus en el partido Verde, con quien salió derrotado en la segunda vuelta. En 2018 se lanzó de nuevo con el aval de la Coalición Colombia, de nuevo con los verdes y Compromiso más el Polo Democrático, pero quedó de tercero.